Первоначально тамоксифен был разработан в 1966 году в процессе поиска средств для лечения рака. Вскоре было обнаружено, что этот похожий на гормон препарат дает хорошие результаты при лечении женщин с раком груди.
Ученые, однако, выяснили, что, не убивая клетки, тамоксифен действует, как блокирующее средство на способность эстрогена улавливаться рецептором. Это ведет к прерыванию третьего этапа цикла эстрогена. Поскольку тамоксифен служит преградой для рецептора, клетки грудных желез женщины не в состоянии находить натуральный эстроген в ее организме. Поэтому клетки грудных желез погибают от недостатка эстрогена, что приводит к уменьшению многих грудных опухолей. В отличие от других химиотерапевтических средств этот блокирующий гормон не убивает клетки и имеет низкий уровень токсичности, присущий обычно препаратам, используемым для лечения рака. За последние двадцать пять лет бесчисленное количество женщин получали этот препарат в процессе химиотерапии. Многие клиницисты и исследователи пришли к выводу, что тамоксифен является одной из самых важных побед в лечении женщин с раком груди. В начале 1992 года в английском журнале «Ланцет» был дан подробный анализ всех разнообразных видов лечения, которым подвергаются женщины с раком груди; в заключение говорилось, что тамоксифен является непревзойденным средством лечения грудных опухолей, особенно у женщин в возрасте после шестидесяти лет. В результате успешного лечения тамоксифеном женщин с раком груди вскоре обнаружилась одна еще более интересная возможность использования этого препарата. Женщины со случаями заболевания раком груди в семье подвержены большему риску образования второй опухоли в другой груди. По-видимому, тамоксифен обладает способностью предотвращать образование этой второй грудной опухоли у некоторых женщин. Ученые недавно провели сравнение почти пяти тысяч женщин, которые принимали это лекарство с момента их первого столкновения с раком груди, с таким же числом пациенток, никогда не принимавших его в процессе лечения.
Результаты были захватывающими: ученым удалось установить среди женщин, которые принимали тамоксифен, понижение числа случаев второй раковой опухоли на другой груди на 35 процентов. Это открытие заставило некоторых врачей задаваться вопросом: не может ли тамоксифен предупреждать также грудные опухоли у здоровых женщин, до выявления болезни? Если этот препарат так безвреден для здоровья, как представляется, рассуждали они, тогда, возможно, женщины с повышенной предрасположенностью к раку могли бы принимать его в молодости как средство, предупреждающее заболевание. В связи с этим исследователи рака груди встали перед двумя важными задачами: во-первых, определить, будет ли тамоксифен действительно эффективен как предупреждающее средство; во-вторых, установить его безопасность при долгосрочном употреблении здоровыми женщинами. Национальный институт рака финансировал широкую государственную программу исследований, призванную ответить на вопрос об эффективности тамоксифена как средства по предупреждению заболевания. Испытание тамоксифена, начатое в 1992 году, проводилось в течение восьми лет как с двойной проверкой, в ходе которого восемь тысяч женщин получали подлинный препарат, а другие восемь тысяч — безвредное лекарство, предписываемое для успокоения больного. Несмотря на критику, которую навлек на себя этот проект, его утверждение ясно показало широкую научную поддержку курса на предупреждение заболеваний раком груди, который был основан на сведении до минимума возбуждающего действия эстрогена у здоровых женщин. Второй вопрос — безвреден ли он? - вызвал сам по себе значительную полемику. С начала 1970-х годов сотни тысяч женщин с раком груди принимали тамоксифен. Многие онкологи и пациенты считают, что он показал себя сравнительно малотоксичным. Но побочные эффекты все же не выглядели серьезными для многих женщин, которые регулярно принимали тамоксифен для лечения грудных опухолей. Для этих женщин данный препарат был приемлемой заменой более традиционных и более токсичных химиотерапевтических препаратов.
Есть три других потенциальных побочных эффекта, важных для здоровья женщин, принимающих тамоксифен. Во-первых, возможен серьезный венозный тромбоз, который связан с образованием сгустки крови в крупных венах ног и таза. У небольшого числа пациенток, которые страдают таким тромбозом, есть риск, что сгустки крови в крупных венах ног и таза. У небольшого числа пациенток, которые страдают тромбозом, есть риск, что сгусток крови пройдет в легкие, а это может быть смертельным. Во-вторых, похоже, что у некоторых из женщин, принимавших тамоксифен, развивается впоследствии рак матки как результат этого лечения (даже при пониженных дозах, практикуемых в эксперименте в США). Риск заболевания раком матки подобен риску, связанному с проведением компенсирующей эстрогенотерапии у женщин в постклимактерический период. Например, во время опыта исследования тамоксифена в 1989 году в Стокгольме у 13 женщин из 931, принимавших этот препарат, развился рак матки — по сравнению только с 2 женщинами из 915, которые не принимали тамоксифен. Некоторые врачи доказывали, что рак матки совсем не так опасен для женщин, как рак груди, и утверждали, что эти случаи будут редки при низких дозировках, принимаемых в опыте исследования тамоксифена в США. Женщины, которые постоянно наблюдаются у своего гинеколога и делают регулярно биопсию слизистой оболочки матки, мало рискуют умереть от опухоли матки. Но противники опыта исследования тамоксифена считают эти увещевания малоутешительными. Наконец, как показали исследования в Швеции, при приеме тамоксифена есть небольшой риск заболевания раком печени. Учение начинали изучение наносимых печени повреждений с животных, получивших этот препарат. В соответствии с последним опубликованными данными исследований, возможно, будет обнаружено причинение значительного ущерба ДНК. Но в настоящее время никто окончательно не знает, каков риск заболевания смертельным раком печени при долгосрочном применении тамоксифена здоровыми женщинами. Несмотря на эти отрицательные моменты, организаторы опыта исследования тамоксифена успешно решают задачи по набору пациентов.
Предупреждение рака груди с помощью LHRHa
Второй опыт исследования сосредоточился на медикаменте LHRHa. Он действует в организме женщины как мощный гипофизарный гормон, который обычно контролирует образование эстрогена, прерывая первый этап цикла эстрогена в организме. LHRHa принуждает яичники к прекращению образования яйцеклетки, останавливая выделение гормонов. Вскоре после прекращения приема лекарства яичники начинают функционировать нормально. Ученые пришли к выводу, что LHRHa предохраняет от заболевания молодых женщин так, как если бы их яичники были временно удалены. Группа ученых, осуществляющих это исследование, считает, что при лечении LHRHa процент заболеваний раком груди мог бы снизиться на целых 70 процентов. Однако, как и случае с тамоксифеном, ученым нужны многие годы, чтобы узнать, является ли этот метод лечения вполне безопасным и эффективным. Поскольку при употреблении LHRHa уровень эстрогена падает очень низко, женщины, участвовавшие в этом исследовательском эксперименте, начинали страдать слабостью и хрупкостью костей и обнаруживать другие признаки недостатка эстрогена. Поэтому план эксперимента включает также сложный набор гормонов, возмещаемых пациенту. Сюда входят противозачаточные пилюли с низким содержанием эстрогена для приема в количестве двадцати одной таблетки каждые двадцать восемь дней, и в дополнение к этому прогестерон, принимаемый двенадцать дней каждые три-четыре месяца. Прогестерон необходим, чтобы стимулировать менструации и соответственно обновление слизистой оболочки матки на регулярной основе. Исследование LHRHa носит пока скромный и сугубо экспериментальный характер, и в нем занято всего несколько женщин. Однако это исследование подчеркивает растущее в научных кругах признание того, что снижение действия эстрогена является средством предохранения от рака груди.